La cloroquina 167

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Fase II, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de la irradiación de todo el cerebro con cloroquina concomitante de las metástasis cerebrales Resumen Antecedentes y cloroquina propósito (CLQ), un medicamento contra la malaria, tiene un efecto lysosomotropic asociado con un aumento radiationsensibility, que está mediada por la fuga de enzimas hidrolíticas, aumento de la apoptosis, autofagia y el aumento de estrés oxidativo in vitro. En este estudio de fase II, se evaluó la eficacia y seguridad del uso de radiosensibilization CLQ concomitante con 30 Gray (Gy) de irradiación de todo el cerebro (WBI) para el tratamiento de pacientes con metástasis cerebrales (BM) de tumores sólidos. Métodos Setenta y tres pacientes elegibles fueron asignados al azar. Treinta y nueve pacientes recibieron WBI (30 Gy en 10 fracciones durante 2 semanas) concomitante con 150 mg de CLQ durante 4 semanas (el brazo CLQ). Treinta y cuatro pacientes recibieron el mismo horario de WBI concomitante con un placebo durante 4 semanas (el brazo de control). Todos los pacientes fueron evaluados por la calidad de vida (CV) con el EORTC Calidad de vida (CdV) Cuestionario (EORTC QLQ-C30) (versión mexicana) antes de comenzar la radioterapia y un mes más tarde. Resultados La tasa de respuesta global (ORR) fue de 54 para el brazo CLQ y 55 para el grupo de control (p0.92). La supervivencia libre de progresión de las metástasis cerebrales (BMPFS) las tasas en un año fueron 83,9 (IC del 95 69,4-98,4) para el brazo CLQ y 55,1 (IC del 95 33,6-77,6) para el grupo de control. El tratamiento con CLQ se asoció independientemente con un aumento BMPFS (RR 0.31,95 IC 0,1-0,9, p0.046).El único factor que se asocia de forma independiente con una mayor supervivencia global (SG) fue la presencia de 4 metástasis cerebrales (RR 1,9, 95 CI 01/12 a 03/03, p0.017). IBM se asoció con mejoras en la función cognitiva y emocional, sino también con náuseas empeoró en ambos grupos de pacientes. No se encontraron diferencias en la calidad de vida o la toxicidad entre los brazos del estudio. Conclusión El tratamiento con CLQ más WBI mejoró el control del BM (en comparación con el grupo de control), sin aumento de la toxicidad sin embargo, CLQ no mejoró el RR o el sistema operativo. Un ensayo clínico de fase III se justifica para confirmar estos hallazgos. Palabras clave de las metástasis cerebrales Radioterapia La cloroquina radiación de todo el cerebro Radiosensibilization Introducción Las metástasis cerebrales (BM) son la principal complicación neurológica de cáncer 1 3. Hasta el 40 de pacientes adultos con cáncer experimentan diseminada metástasis cerebrales 4. Los dos principales tumores malignos primarios asociados con el BM son los de pulmón y cáncer de mama 2. 5. Con la atención de apoyo y la terapia con corticosteroides, la supervivencia media de los pacientes de cáncer con el BM es de aproximadamente 1-2 meses 6. Ha habido muchos intentos de mejorar este resultado, incluyendo el tratamiento de metástasis cerebrales con la irradiación de todo el cerebro (WBI) de cirugía, radiocirugía estereotáctica o una combinación de estos methods. The resultado ha sido un tiempo de supervivencia media que oscila entre 6,5 y 10 meses 7 . 8 estrategias de tratamiento de control del tumor primario. Different podrían mejorar el sistema operativo de estos pacientes 9. 10. Las combinaciones de WBI y varios agentes quimioterapéuticos, incluyendo pirimidinas halógeno, fluoropirimidinas, gemcitabina y compuestos de platino, no han producido los beneficios terapéuticos de esperar 11. Ha habido beneficios no concluyentes desde el uso de temozolomida como radiosensibilizador 12 14. Cuando se utiliza como un medicamento contra la malaria, la cloroquina (CLQ) puede producir alteraciones en la función celular, afectando a las membranas lisosomales (acción lysosomotropic) y la producción de daños en el ADN 15. 16. El efecto lysosomotropic aumenta la sensibilidad a la radiación del cáncer y recluta diversos mecanismos antitumorales que incluyen la activación de apoptosis dependiente de p53 y la inhibición de la degradación de proteínas autophagic 17. En las células tumorales, CLQ aumenta el estrés oxidativo, la acumulación lisosomal, la despolarización mitocondrial y la activación de la caspasa 18. Hay pruebas de que CLQ también puede aumentar el estrés oxidativo inducido por la radioterapia 19. Los estudios in vitro realizados en células de glioma han demostrado que la eficacia contra el cáncer de CLQ está mediada por la inducción de apoptosis y la inhibición de la autofagia. Un modelo de melanoma murino exhibió la restricción calórica y la inhibición de la autofagia después del tratamiento CLQ 17. 18. Los estudios clínicos realizados en los tumores cerebrales primarios han sugerido que CLQ puede mejorar el sistema operativo cuando se administra CLQ además de la terapia convencional o como un adyuvante a la cirugía, la quimioterapia o la radiocirugía 20. 21. El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de radiosensitivas CLQ combinado con WBI en pacientes con metástasis cerebrales de tumores sólidos. Pacientes y métodos Se realizó un estudio prospectivo, doble ciego, aleatorizado II de ensayos clínicos, fase en una sola institución (Instituto Nacional de Cancerolga, Mxico City).El Ética Institucional y comités científicos aprobaron el protocolo de estudio (008-033-OMI) ( CD-449-08), y el estudio se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue registrado en ClinicalTrials. gov (NCT01894633). Todos los pacientes dieron su consentimiento plenamente informado para participar. El objetivo primario fue la tasa de respuesta global (ORR) en las metástasis cerebrales. Los objetivos secundarios de toxicidad, la supervivencia libre de progresión de las metástasis cerebrales (BMPFS), la supervivencia global (OS) que comprenden, la supervivencia libre de eventos (SLE) (BMPFS o la muerte) y la calidad de vida. Pacientes Los pacientes elegibles fueron 18-80 años de edad, tenía al menos un BM de 1 cm en el análisis de resonancia magnética, tenía un índice de Karnofsky (KPS) 70 y se clasificaron como RTOG-EPR I o II. Los requisitos de laboratorio fueron un recuento absoluto de neutrófilos de 1500 / mm3, un recuento de plaquetas de 100.000 / mm3, nitrógeno ureico en sangre de 25 mg / dl, creatinina sérica de 1,5 mg / dl, bilirrubina en suero de 1,5 ml / dl y alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa 2 veces el límite superior normal. Los pacientes que eran elegibles para radiocirugía estereotáctica o radioterapia (pacientes con tres o menos metástasis cerebrales, el tamaño máximo de 4 cm y el tumor primario controlado) o que tuvieron fueron excluidos antecedentes de radioterapia previa cerebro. Las evaluaciones clínicas incluyeron una historia clínica completa, una evaluación de KPS y los exámenes físicos y neurológicos. Los pacientes Diseño del estudio fueron asignados aleatoriamente (1: 1) sin estratificó por una tabla de números al azar para recibir CLQ más WBI (brazo CLQ) o un placebo más WBI (grupo de control). Los investigadores y los pacientes fueron cegados para los grupos de tratamiento asignado (doble ciego) Los pacientes en el grupo CLQ recibieron 30 Gy de radioterapia total del cerebro en 10 fracciones diarias de lunes a viernes. Además, el brazo CLQ recibió una dosis única diaria de 150 mg CLQ horas po1 antes del tratamiento de radiación, comenzando durante la primera fracción de radioterapia y continuando durante 28 días. WBI se aplicó con dos campos paralelos y opuestos utilizando un haz de fotones 1.25- ó 6 Mv. La dosis se calcula en el plano medio a lo largo del eje central. Los pacientes del grupo de control recibieron 30 Gy de irradiación de todo el cerebro en 10 fracciones diarias y un placebo correspondiente por vía oral durante 28 días. Además, después del tratamiento de radiación y como se indica, los pacientes recibieron el tratamiento sistémico apropiado para su tumor primario y / o de las metástasis no cerebrales. la progresión de la metástasis cerebral fue tratado con craneal volver a la irradiación o radiocirugía siempre que sea posible. Seguimiento Los pacientes fueron evaluados semanalmente durante el tratamiento y luego cada mes hasta que se perdieron durante el seguimiento o murieron. Durante el tratamiento, los pacientes fueron sometidos a evaluaciones clínicas y perfiles bioquímicos. Después de tres meses de seguimiento, los pacientes fueron evaluados utilizando imágenes de resonancia magnética del cerebro. Cuando los pacientes presentan síntomas neurológicos antes de 3 meses fueron evaluados por resonancia magnética y considerados como pacientes con progresión de la enfermedad cerebral. Los pacientes sin síntomas neurológicos y que murieron antes de conseguir la RM, no se registraron como enfermedades cerebrales progresión. Un radiólogo de nuestra institución evaluó el cerebro MRI de acuerdo con los criterios RECIST 1.1 22. El radiólogo realiza la evaluación de una manera ciega. La respuesta general (ORR) abarcó respuestas completas (CRS) y respuestas parciales (RP).Non-respuesta incluyó enfermedad estable (SD) y enfermedad progresiva (PD). Los eventos adversos fueron evaluados semanalmente durante el tratamiento (28 días) y se clasificaron de acuerdo con los Criterios de Terminología Común NCI (NCI-CTCAE v3.0).El Comité de Ética local recomiendan las revisiones oftalmológicas debido a los efectos secundarios potenciales de CLQ por lo tanto, toda la los pacientes fueron evaluados para la precisión visual y se sometieron a dos exámenes de fondo de ojo por un oftalmólogo certificado: uno después del tratamiento CLQ terminado y dos meses más tarde. El artículo 30-EORTC calidad de vida (CdV) Cuestionario (EORTC QLQ-C30) versión 3.0 (versión mexicana) se utilizó en este ensayo 23. El v3 EORTC QLQ-C30 constaba de cinco escalas multi-ítem funcionales, tres escalas de síntomas, una escala estado global de salud / calidad de vida, y seis elementos individuales. Las puntuaciones se transformaron de acuerdo con las instrucciones del manual de v3 EORTC QLQ-C30. Los posibles puntuaciones en todas las escalas y los elementos individuales variaron de 0 a 100 puntos. Las puntuaciones más altas en las escalas de calidad de vida y estado de salud funcionales globales reflejan un mejor funcionamiento. En las escalas de síntomas, las puntuaciones más altas indican un mayor número de síntomas o problemas. Los cuestionarios de calidad de vida se completaron 1 día antes de la radioterapia comenzó ya 1 mes más tarde. Análisis estadístico El tamaño de la muestra se calculó con una prueba de dos caras con una probabilidad de error de tipo I de 0,05 y una potencia de 0,80. se requirieron Treinta y cinco pacientes de cada brazo de tratamiento para detectar una diferencia de 0,30 en la TRG (de acuerdo con los resultados de estudios anteriores con temozolomida vs placebo) 12. Se realizaron los análisis por intención de tratar. El resto de variables categóricas Orr y se estimaron con la prueba de chi-cuadrado o prueba exacta de Fisher. Las variables con valores significativos significativos o marginal (p 0,01) se incluyeron en un análisis de regresión logística multivariante. El BMPFS se midió desde el inicio del tratamiento hasta la fecha de progresión de la enfermedad cerebro (determinado clínicamente o por resonancia magnética del cerebro). La supervivencia global se midió en la fecha de la muerte o de la última visita de seguimiento. La supervivencia libre de eventos (SLE) se definió como la BMPFS o la muerte, lo que ocurra primero. Las variables de supervivencia se estimaron utilizando el método de Kaplan-Meier, y las tasas de supervivencia de los grupos de tratamiento se compararon mediante la prueba de log-rank se aplicó el test de Breslow si las dos curvas de supervivencia cruzados. Ajustes por posibles variables de confusión se realizaron con un modelo de regresión de riesgos proporcionales de Cox. comparaciones de calidad de vida entre los grupos de tratamiento se realizaron antes y después de la radioterapia y se analizaron mediante la prueba de muestras relacionadas de Wilcoxon. Las diferencias de10 en la escala EORTC QLQ-C30 se consideraron clínicamente significativas. La significación estadística se determinó como una de dos caras valor de p 0,05. A priori, se espera que las siguientes características clínicas que tienen efectos significativos sobre la respuesta al tratamiento: género, edad (4 o 4 metástasis), la histología y el intervalo de meses entre el diagnóstico del cáncer y la aparición de metástasis cerebrales (el momento del diagnóstico o durante una recurrencia ). Los resultados se informan con intervalos de confianza (IC 95). Los cálculos estadísticos se realizaron con la versión 17 del paquete de software SPSS (SPSS, Inc. Chicago, IL, EE. UU.). Resultados A partir de enero de 2011 a febrero de 2012, 78 pacientes fueron evaluados para la participación en este ensayo clínico. Dos pacientes no cumplen con los criterios de inclusión. Entre los 76 pacientes que fueron incluidos en el estudio, 40 fueron asignados al azar al brazo CLQ y 36 fueron asignados al grupo de control. Tres pacientes se retiraron su consentimiento, incluyendo uno en el brazo CLQ dos en el brazo de control. En última instancia, había 39 pacientes en el CLQ brazo 34 pacientes en el grupo de control. Diecisiete pacientes en el brazo CLQ y catorce años en el grupo control murieron antes de la evaluación radiológica. Sólo 22 pacientes del brazo CLQ y 20 pacientes del grupo de control fueron evaluados con resonancia magnética durante el tercer mes después de WBI. El período de seguimiento terminó en febrero de 2013. El diagrama CONSORT para este estudio se presenta en la figura 1. Los pacientes mediana de edad fue de 54 y 12 años. Entre los pacientes, 53 (72,6) eran mujeres y 20 (27,4) eran hombres. Los dos tumores malignos más comunes fueron el de pulmón y de mama (74 y 20,5, respectivamente), y los otros tumores primarios observados fueron el melanoma (2.7), el cáncer de riñón (1.4) y desconocido primario (1.4). Todos los pacientes se encontraban en buen PS, con una mediana del índice de Karnofsky de 80. Noventa y seis por ciento de los pacientes fueron clasificados como RTOG-RPA II. Las metástasis cerebrales fueron identificados en el diagnóstico del tumor primario en el 57 de los casos y como una recurrencia o progresión en 42,5 de los pacientes. La mediana del número de metástasis fue tres (rangos de 1 a 30), 50 pacientes (68,5) tenían 4 metástasis 12 pacientes (16.4) tenido 5-8 metástasis y 11 pacientes (15.1) tenían 9 metástasis. El tamaño promedio fue de 22.8 13 mm. Las principales características de los pacientes se muestran en la Tabla 1. No se observaron diferencias significativas entre los brazos en cualquiera de las características anteriores. Abreviaturas. CLQ WBI cloroquina más irradiación de todo el cerebro. No toxicidad (grado 4 o 5) se observó en ninguno de los brazos, y no hubo diferencias significativas en la toxicidad entre los brazos. Los efectos adversos más frecuentes en ambos grupos fueron dolor de cabeza, mareos, náuseas y vómitos. la disposición 2 enumera las incidencias de acontecimientos adversos. El seguimiento oftalmológico reveló ninguna evidencia de efectos secundarios visuales. El tiempo medio de seguimiento fue de 8,4 meses (DE 9,4 meses) para la población total del estudio. La mediana fue de 22,3 meses BMPFS (IC del 95 10,5-34). El brazo CLQ no alcanzó la mediana BMPFS, mientras que el BMPFS del brazo de control fue de 13,3 meses (IC del 95 6,3-20, p0.008) (Figura 2 A). El BMPFS al año fue de 83,9 (IC del 95 69,4-98,4) para el grupo CLQ y 55,1 (IC del 95 33,6-77,6) para el grupo placebo. El análisis univariado mostró que la edad, el tipo de tumor primario y el tratamiento se asociaron con BMPFS (Tabla 3). El análisis multivariado mostró que el tratamiento CLQ fue el único factor asociado significativamente con una mejor BMPFS (RR: 0,31; IC del 95 0,1-0,9, p0.046). Eficacia de la cloroquina. A. supervivencia libre de progresión de las metástasis cerebrales. B. supervivencia global. C. La supervivencia libre de eventos. D. La mortalidad relacionada con la progresión de la enfermedad cerebral. Los factores asociados con la supervivencia libre de progresión en pacientes con metástasis cerebrales. Abreviaturas. SE error estándar, el estado funcional de Karnofsky KPS, no de células pequeñas de cáncer de pulmón NSCLC, la quimioterapia CHT, CLQ cloroquina. P log-rank test. El evento mediana (progresión o muerte) exento de supervivencia fue de 7,5 meses (IC del 95 05/03 a 09/07). No hubo diferencias entre el brazo CLQ (7,5 meses 95 CI: 03.01 a 11.08) y el grupo de control (7,4 meses 95 IC 6.1 a 8.8) (p 0,126) (Figura 2 C). El único factor asociado a la SSC fue el número de metástasis. La mediana de supervivencia sin complicaciones fue de 10,1 meses (IC del 95 7.1-13.0) para el grupo con 4 metástasis, en comparación con 2,9 meses (IC del 95 1.1-4.8) para el grupo con 4 metástasis (p0.04) (archivo adicional 3). Cuando analizamos la muerte debido a la enfermedad cerebral progresiva única, la mediana fue de 27,1 meses (IC del 95 21,8-32,4). Los pacientes del brazo CLQ no llegar a la mediana y los pacientes del grupo de control tenían una mediana de 24,6 meses (IC del 95 5,5-43,8), (p0.016) Figura 2 puntuaciones D. La calidad de vida de todos los pacientes en los funcionales, emocional, cognitivo y escalas sociales exhibieron cambios clínicamente significativos (diferencias de 10 puntos) antes y después del tratamiento con CLQ o placebo. Sólo la escala de la función cognitiva demostró un cambio estadísticamente significativa (p 0,05). También hubo un aumento de las náuseas después del tratamiento (archivo adicional 4). No hay aumento de los efectos adversos en CLQ brazo en comparación con el brazo de control. (Archivo adicional 2). No hubo diferencias en la calidad de vida entre los grupos de tratamiento (archivo adicional 5). Discusión Nuestros resultados sugieren que CLQ mejora el control local y la SLP de pacientes con BM cuando se utiliza conjuntamente con IBM, y no hay impacto en la TRG o el sistema operativo. Este es el primer estudio para evaluar CLQ para el tratamiento de BM sin embargo, un estudio previo mostró que el tratamiento CLQ durante la radiación y la quimioterapia mejoró el sistema operativo de los pacientes con glioblastoma multiforme (GBM) en comparación con un placebo. En un estudio prospectivo, controlado, aleatorizado, 18 pacientes con GBM fueron sometidos a tratamiento estándar con cirugía, quimioterapia y radioterapia. Nueve pacientes recibieron una dosis adicional de 150 mg de cloroquina diariamente comenzando 1 día después de la cirugía y continuando a través del periodo de observación. Nueve pacientes emparejados se incluyeron como controles. Había una supervivencia significativamente mayor en los pacientes tratados con cloroquina que en los controles (33 / - / 5 y 11 - 2 meses, respectivamente, p p 0,139) 20. Hay algunas diferencias entre nuestro ensayo y los estudios anteriores, sobre todo en la duración del tratamiento CLQ. En nuestro ensayo, CLQ se administró durante cuatro semanas para las dos primeras semanas se combinó con WBI, y durante los siguientes dos semanas se administra solo. En la Sotelo et al. estudio, CLQ se administró durante un año y se combinó con carmustina. Esta combinación tiene un posible mecanismo sinérgico de acción, con la mejora de la acción anti-mutagénica esto podría ser la explicación de los mejores resultados observados en este estudio 20. 21. En un estudio in vitro de células de glioma, Reyes et al. mostró que una combinación de carmustina y quinacrina (un medicamento contra la malaria) aumentó el efecto antineoplásico obtenida inicialmente con carmustina solo. A largo plazo, esta combinación dio lugar a un alto porcentaje de remisiones tumorales en comparación con las células tratadas con carmustina solo (55 y 16, respectivamente p 0,01). Los autores postularon que la quinacrina podría prevenir la resistencia a la carmustina mediante la reducción de la amplitud de los reordenamientos de ADN primarios que son responsables de la aparición de clones mutantes 24. 25. En nuestro estudio, no fue posible continuar el tratamiento CLQ para un tiempo más largo ya que todos los pacientes requieren diferentes quimioterapias específicas para sus tumores primarios. En contraste con los pacientes de GBM que mueren debido a la progresión local, la mayoría de los pacientes con BM murieron a causa de la progresión del tumor extracraneal. Este hallazgo podría explicar por qué la mejora de la BMPFS no tuvo impacto en el sistema operativo, sin embargo, el control local del BM tiene una gran relevancia para la calidad de vida. Ciertos mecanismos intracelulares pueden explicar el efecto de CLQ como radiosensibilizador. CLQ afecta a las membranas lisosomales y activa varias acciones antitumorales, tales como apoptosis mediada por p53, el estrés oxidativo, la activación de caspasa, y otras acciones que potencian los efectos tóxicos de la radiación en las células tumorales 15 19. En una línea U251 glioblastoma privadas de suero, CLQ mató rápidamente las células cancerosas sin suero in vitro mediante un mecanismo de autofagia independiente. CLQ induce la acumulación lisosomal y el estrés oxidativo, lo que conduce a la despolarización mitocondrial, activación de caspasas y apoptosis la muerte mixta / necrótico celular 18. Estudios recientes han sugerido nuevos mecanismos de muerte celular inducida por radiosensibilizador que implican el estrés por las especies reactivas de oxígeno (ROS), permeabilización de la membrana lisosomal (LMP) y la inhibición de la autofagia 19. Las células tumorales pueden utilizar autofagia como un medio de sobrevivir al estrés metabólico encontrado durante la radiación o la terapia sistémica, por lo tanto, la inhibición de la autofagia por CLQ puede explicar la propiedad radiosensibilización de este medicamento. inhibición autofagia es una consecuencia de los efectos lisosomotrópicos (el bloqueo de la función lisosomal, la acidificación y el tráfico) y la degradación de autofagosomas, algunos de los cuales son también efectos de CLQ, como se describió anteriormente 16 19. 26. Dos medicamentos contra la malaria, CLQ e hidroxicloroquina, inhibieron la autofagia inducida por apoptosis p53mediated y aumentaron la actividad anticancerígena de la ciclofosfamida en el linfoma accionado-Myc 27. 28. La inhibición de la autofagia por cloroquina aumentó la muerte celular en líneas celulares, BCRABLpositive CML resistentes a imatinib y aumentó el efecto del inhibidor de HDAC vorinostat 29 31.Chloroquine y las células del tumor del estroma gastrointestinal quinacrina fármaco antipalúdico sensibilizadas hacia el tratamiento con imatinib tanto in vitro como in vIVO 32. Eventhough que la cloroquina demostrado en modelos experimentales potencial efecto sinérgico con la terapia de radiación, las tasas de respuesta en nuestro estudio no fueron superiores al placebo. La cloroquina podría aumentar necrosis en las lesiones metastásicas, la inhibición de la autofagia 16 19. 26 y sin metástasis reducir el tamaño del cerebro de acuerdo con los criterios de RECIST, causado una falta de respuesta en los métodos de imagen convencionales, tales como MRI. En nuestro ensayo, CLQ no aumentó la toxicidad WBI y no causa efectos visuales cuando se administró simultáneamente con o después de WBI WBI. Este resultado está en contraste con los resultados que otros radiosensibilizadores pueden causar hematológica y toxicidad gastrointestinal 11. 33. Muchos ensayos clínicos de radiosensibilizadores, incluyendo ionidamine, metronidazol, misonodazole, motexafin gadolinio, BUdR, efaproxiral y la talidomida, han tenido el objetivo de mejorar los resultados de pacientes con BM, sin embargo, los resultados de estos estudios son controvertidos, y no hay mejoras significativas en se ha demostrado que la SG o la SSP. Viani et al. 34 llevó a cabo recientemente un metaanálisis de 8 ECA con 2317 pacientes. Los resultados demostraron que el IBM combina con radiosensibilizadores no produjeron una mejora significativa en la supervivencia global en comparación con el Instituto del Banco Mundial por sí solo (OR 1.03, 95 CI0.84-1.25, p 0,77). Anteriores ensayos de fase II también han sugerido que la temozolomida mejora el control local de BM sin aumentar la toxicidad (excepto linfopenia) 12. Los beneficios potenciales de CLQ utilizan en lugar de temozolomida para los pacientes con BM son el precio más bajo y perfil de seguridad favorable de CLQ. CLQ es un fármaco ampliamente estudiado con un perfil de toxicidad bien establecida y un bajo riesgo de efectos secundarios potenciales, excepto cuando se usan en dosis más altas y por períodos más largos para tratar la malaria y las enfermedades autoinmunes. La toxicidad ocular clásica (retinopatía y degeneración macular) asociado con el tratamiento CLQ no se observa con las dosis de CLQ utiliza para tratar BM o GBM. Nuestro estudio tiene limitaciones metodológicas, incluyendo un pequeño tamaño de la muestra y la ausencia de evaluaciones neurocognitivas, que pueden limitar nuestros resultados. En conclusión, el tratamiento con CLQ al mismo tiempo que la radioterapia durante dos semanas y solo durante dos semanas a partir de entonces fue bien tolerado y sugirieron una mejora de los resultados BMPFS. Estas deberán ser confirmadas mediante un ensayo de fase 3. Notas Luis Rojas L-Puentes, Marcelino González-Pinedo, Alejando Crismatt, Alette Ortega-Gómez, Carlos Gamboa-Vignolle, Rodrigo Nuez-Gómez, Yusmiren Dorantes-Gallareta, Claudia Arce-Salinas y Oscar Arrieta contribuyeron igualmente a este trabajo. Declaraciones Conflicto de intereses Los autores declaran que no tienen intereses en competencia. Autores de las contribuciones Concepción y diseño: OA, CA y CA-S. Apoyo financiero: OA. Provisión de materiales o pacientes del estudio: LR-P, P-MG, CA, CG, RN-G, CA y OA. El análisis de datos e interpretación: LR-P, P-MG, AC, AD-G, CG, YD-G y OA. Preparación del manuscrito: LR-P, P-MG, AC, AD-G, CG, RN-G, YD-G, CA y OA. La aprobación final del manuscrito: LR-P, P-MG, AC, AD-G, CG, RN-G, YD-G, CA y OA. Autores afiliaciones del Departamento de Oncología Médica, Nacional Cancerologa Mxico Medicina de Laboratorio del Instituto de de (INCan) traslacional, inca, inca, Ciudad de México, México, Radiooncology Departamento Incan, Ciudad de México, México, cabeza y cuello Unidad Incan, Ciudad de México, México, Oncología Torácica clínica INCan, Ciudad de México, México, Laboratorio de Oncología Experimental Referencias Davey P: Las metástasis cerebrales: las opciones de tratamiento para mejorar los resultados. CNS Drugs 2002, 16 (5): 325-338. 10.2165 / 00023210-200216050-00005 Ver artículo en PubMed Sheehan JP, Sun MH, Kondziolka D, J Flickinger, Lunsford LD: La radiocirugía para no microcítico de pulmón de células de carcinoma metastásico al cerebro: resultados a largo plazo y los factores pronósticos que influyen en el tiempo de supervivencia del paciente y control local del tumor. 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